制药厂GMP认证应该注意哪些问题？

制药厂GMP认证应该注意哪些问题？

    “GMP”是英文Good Manufacturing Practice的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求食品生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品的质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。

药品GMP认证工作程序

　　1、职责与权限

　　1.1国家药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作。国家药品监督管理局药品认证管理中心（以下简称“局认证中心”）承办药品GMP认证的具体工作。

　　1.2省、自治区、直辖市药品监督管理局负责本辖区药品生产企业药品GMP认证申报资料的初审及日常监督管理工作。

　　2、认证申请和资料审查

　　2.1申请单位须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应在收到申请资料之日起20个工作日内，对申请材料进行初审，并将初审意见及申请材料报送国家药品监督管理局安全监管司。

　　2.2认证申请资料经局安全监管司受理、形式审查后，转交局认证中心。

　　2.3局认证中心接到申请资料后，对申请资料进行技术审查。

　　2.4局认证中心应在申请资料接到之日起20个工作日内提出审查意见，并书面通知申请单位。

　　3、制定现场检查方案

　　3.1对通过资料审查的单位，应制定现场检查方案，并在资料审查通过之日起20个工作日内组织现场检查。检查方案的内容应包括日程安排、检查项目、检查组成员及分工等。在资料审查中发现并需要核实的问题应列入检查范围。

　　3.2局认证中心负责将现场检查通知书发至被检查单位，并抄送其所在地省级药品监督管理部门、检查组成员所在单位和局安全监管司。

　　3.3检查组一般不超过3人，检查组成员须是国家药品监督管理局药品GMP检查员。在检查组组成时，检查员应回避本辖区药品GMP认证的检查工作。

　　4、现场检查

　　4.1现场检查实行组长负责制。

　　4.2省级药品监督管理部门可选派一名负责药品生产监督管理的人员作为观察员参加辖区药品GMP认证现场检查。

　　4.3局认证中心负责组织GMP认证现场检查，并根据被检查单位情况派员参加、监督、协调检查方案的实施，协助组长草拟检查报告。

　　4.4首次会议内容包括：介绍检查组成员；声明检查注意事项；确认检查范围；落实检查日程；确定检查陪同人员等。检查陪同人员必须是企业负责人或生产、质量管理部门负责人，熟悉药品生产全过程，并能准确解答检查组提出的有关问题。

　　4.5检查组须严格按照检查方案对检查项目进行调查取证。

　　4.6综合评定检查组须按照检查评定标准对检查发现的缺陷项目进行评定，作出综合评定结果，拟定现场检查的报告。评定汇总期间，被检查单位应回避。

　　4.7检查报告须检查组全体人员签字，并附缺陷项目、尚需完善的方面、检查员记录、有异议问题的意见及相关资料等。

　　4.8未次会议检查组宣读综合评定结果。被检查单位可安排有关人员参加。

　　4.9被检查单位可就检查发现的缺陷项目及评定结果提出不同意见及作适当的解释、说明。如有争议的问题，必要时须核实。

　　4.10检查中发现的不合格项目及提出的尚需完善的方面，须经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

　　4.11如有不能达成共识的问题，检查组须作好记录，经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

　　5、检查报告的审核

    局认证中心须在接到检查组提交的现场检查报告及相关资料之日起20个工作日内，提出审核意见，送国家药品监督管理局安全监管司。

药品GMP认证申请资料要求

　　1 企业的总体情况

　　1.1企业信息

　　◆企业名称、注册地址；

　　◆企业生产地址、邮政编码；

　　◆联系人、传真、联系电话（包括出现严重药害事件或召回事件的24小时的联系人、联系电话）。

　　1.2企业的药品生产情况

　　◆简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；

　　◆营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；

　　◆获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；

　　◆生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。

　　1.3本次药品GMP认证申请的范围

　　◆列出本次申请药品GMP认证的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；

　　◆最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，需一并提供其检查情况。

　　1.4上次药品GMP认证以来的主要变更情况

　　◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。

　　2 企业的质量管理体系

　　2.1企业质量管理体系的描述

　　◆质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；

　　◆简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。

　　2.2成品放行程序

　　◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。

　　2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况

　　◆概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；

　　◆简述委托生产的情况；（如有）

　　◆简述委托检验的情况。（如有）

　　2.4企业的质量风险管理措施

　　◆简述企业的质量风险管理方针；

　　◆质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。

　　2.5年度产品质量回顾分析

　　◆企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。

　　3 人员

　　3.1包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；

　　3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的资历；

　　3.3质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。

　　4 厂房、设施和设备

　　4.1厂房

　　◆简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；

　　◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动；

　　◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况；

　　◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。

　　4.1.1空调净化系统的简要描述

　　◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。

　　4.1.2水系统的简要描述

　　◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。

　　4.1.3其他公用设施的简要描述

　　◆其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。

　　4.2设备

　　4.2.1列出生产和检验用主要仪器、设备。

　　4.2.2清洗和消毒

　　◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。

　　4.2.3与药品生产质量相关的关键计算机化系统

　　◆简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。

　　5 文件

　　◆描述企业的文件系统；

　　◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。

　　6 生产

　　6.1生产的产品情况

　　◆所生产的产品情况综述（简述）；

　　◆本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。

　　6.2工艺验证

　　◆简要描述工艺验证的原则及总体情况；

　　◆简述返工、重新加工的原则。

　　6.3物料管理和仓储

　　◆原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存；

　　◆不合格物料和产品的处理。

　　7 质量控制

　　◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。

　　8 发运、投诉和召回

　　8.1发运

　　◆简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制；

　　◆确保产品可追踪性的方法。

　　8.2投诉和召回

　　◆简要描述处理投诉和召回的程序。

　　9 自检

　　◆简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况。

GMP审计

   原料药供应商GMP审计，就是将原料药供应商纳入本制药公司生产质量管理的范畴，作为本公司质量管理体系的一个延伸，将其作为一个子系统来进行有效监督管理，从而确保其供应的原料药质量以及生产过程的GMP符合性，并通过对供应商的质量体系进行审计评估，确认该原料药供应商的可靠性，以及整个生产过程和质量管理是否正常、是否具备稳定地供应符合质量要求的原料药的能力。(原文来源：http://www.iwuchen.com/a-331/)

   FDA以及EDQM进行现场检查的时候，都涵盖GMP六大体系：质量管理系统（Quality Management System）、设备设施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生产管理（Production）、包装和标签系统（Packaging and Labeling）以及实验室管理（Laboratory Controls）。客户GMP审计也离不开这六大系统。从早几年客户检查的情况来看，我国原料药生产厂商在这六大体系中普遍存在以下问题：

   一是设备设施。药品生产的质量管理涉及硬件和软件。设备设施就属于硬件的一部分。一个原料药生产厂商如果拥有良好的、先进的设备设施，无疑会对GMP的符合性保证和产品的质量提高具有很大的作用。但我们国家一些厂商对硬件的重视程度不够，为了节约投入和成本，使用的设备和设施相对落后，而且后期的维护保养不到位。从大的方面讲，存在设备设计能力不符合实际生产能力要求、设备内表面直接接触药品的材质不符合要求等问题；从小的方面讲，存在设备现场管理不到位，生产后清场不彻底以及清洗不完全等问题。

有的原料药生产由于工艺控制和质量保证的要求，需要配备注射用水和纯化水系统。有的厂商为了节约这些辅助设施的投入成本，使用了不符合要求的管道材质，用一些资质不够的小安装队伍来安装水系统，管道与管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系统循环管路上不使用卫生级隔膜阀，整个水循环回路存在死角等问题。而有些原料药的某些生产步骤（如精烘包）需要在洁净室内完成，往往存在洁净区压差和温湿度控制不在合格范围内等等。

   二是物料管理。生产的过程简单讲就是把几种物料经过一定的工艺变成所需要的产品的一个过程，因此物料管理在整个GMP系统中占有很重要的位置。不少厂商存在对物料供应商管理和控制没有纳入自己的质量体系中，导致原料的质量失控，比如没有对关键物料供应商进行审计和评估。出现了物料到厂后入库验收和台账管理不清晰，取样方法不当造成交叉污染，物料堆放不规范，仓库没有温湿度控制措施以及车间物料使用记录不详细等诸多问题，往往导致出现偏差时无法追溯调查。

   三是生产管理。药品首先是通过已定的工艺生产出来的，整个生产过程只有通过批生产记录（BPR）才能体现出来。很多原料药生产企业首先对生产工艺没有进行良好的验证，没有足够的证据证明目前的工艺能否持续生产出符合规定质量的产品；其次，还存在验证后的稳定性研究执行不充分，员工在填写批记录时填写不及时或超前记录和事后修改，有的企业生产后设备清洗和生产场所清场没有按SOP执行以及执行不彻底等问题。

   四是质量管理系统。质量管理系统贯穿于整个生产过程，从物料采购、生产控制、质量检验到药品销售无不与GMP息息相关。国内厂商普遍存在人员配备不充分、人员职责没有确定、员工培训不到位（特别是换岗后的培训往往疏忽了）、设备设施没有经过确认、工艺没有经过充分验证、变更和偏差没有实实在在地根据SOP的规定执行、年度产品质量审计不够全面等普遍性问题。

由于我国原料药生产商在GMP管理上目前还存在一定的问题，与国际上特别是美国和欧盟一些国家存在不小的差距，我们更应该抓住机会，多与先进的国外企业交流，不断改进。而接受客户审计，也正是很好的一个学习途径。

　iwuchen公司作为一家专业的国际GMP净化工程公司，接受客户委托，进行了大量的第三方审计工作。我们在审计中发现很多供应商对审计准备的不够充分，这在一定程度上不利于审计。

   我们从审计师的角度出发，分析了在审计中遇到的种种问题，总结出了9条应对客户审计的准则。

　这9条准则分别是：

1 开诚布公的态度；

2 优化的审计安排；

3 清理厂房；

4 自检；

5 成立审计小组并进行培训；

6 审计中的行为表现；

7 文件系统的准备；

8 主文件；

9 QA/QC主题。

　　准则1，开诚布公的态度。

　　首先我们要清楚，客户审计并不是监管部门的检查，客户审计的目的最终是为了改善供应商的GMP系统。在审计中发现的差距或缺陷并不是客户中止合作的标准，而是为了帮助供应商找出不足之处。只要能对这些差距和缺陷加以改进，并不会影响客户同供应商的合作。

　　在这里要强调一点：一定不要试图隐瞒缺陷。俗话说1个谎言需要100个谎言来遮掩，那这100个谎言需要多少谎言来掩盖呢？一名经验丰富的审计师能轻易地识破供应商的谎言。所以供应商一定要抱着开诚布公的态度。有问题不要紧，只要能在规定的时限内加以改进，客户是可以接受的。

　　准则2，优化的审计安排。

　　供应商应该尽量争取安排审计日程。我们可以事先与审计师沟通，看是否能由供应商安排审计日程。虽然大部分审计师会坚持按照自己的日程进行审计，而有的审计师则不介意按照供应商的日程进行审计。这样的好处是供应商可以在一定程度上控制审计的进度。

　　审计通常是从公司简介开始的。公司简介的目的是为了让审计师对公司的生产和质量管理系统有一个大概的印象，内容不需要涉及太多的商业信息，时间通常应该控制在15～30分钟之内比较合适。

　　一份准备充分的公司简介中至少应包含以下的内容：

1．公司概况，简单说明公司的地理位置、占地面积和厂房布局；各个部门的员工人数以及在该厂房中生产多少不同的产品。

2．公司组织结构图，目的是显示质量管理部门是否独立于生产。也可以通过组织结构图，向审计师介绍参加审计的人员。

3．质量保证体系，简单介绍公司施行哪些质量保证体系，例如ISO、GMP，以及获得的证书。

4．文件系统，说明公司采用何种文件架构，例如ISO9001的3层金字塔的文件架构。同时也要说明文件的编码系统，以及文件的基本结构和格式。

5．对生产的介绍，简要说明相关产品的生产历史，生产工艺和GMP的起始点。

　　现场审计完成后，不论审计日程安排有多紧张，供应商都要坚持召开总结会议。总结会议的目的有两个：第一是对可能的误解进行澄清，以避免无谓的麻烦；第二是可以尽早知道审计中发现的重大缺陷，从而尽早布置整改措施。通常客户会允许供应商用1个月的时间改正缺陷。越早知道缺陷，就可以越早进行整改，也可以为自己争取更多的时间。

　　准则3，清理厂房。

　　在审计开始前两个月，供应商应该组织专门的检查小组对厂房进行定期的内部巡查，将内部巡查中发现的问题整理形成一个"GMP清理清单"，制定出一份具体的清理计划。在制定清理计划后，需要指定生产部人员按照计划系统地进行清理工作。我们建议将生产区划分为几个区域，每个区域指定专人负责清理。

　　准则4，自检。

　　在正式审计前1个月，供应商应组织自检小组进行GMP自检。自检的目的有2个：第一是为了让员工做好迎接审计的准备，让员工从思想上和工作中都做好准备；第二是要找出可能存在的差距。一般来说，大部分的缺陷都能在1个月的时间内整改完成。

　　准则5，成立审计小组并进行培训

　　为了更好地应对审计，应该成立专门的审计小组，人员通常应包括生产经理、质量经理、QA和QC人员，以及相关有资质的人员。特别需要注意的是，要事先确定"发言人"，即事先确定好在什么场合由什么人介绍情况、回答问题。例如生产经理或车间主任负责介绍生产工艺，回答相关问题；QC经理负责介绍实验室情况；QA经理介绍质量保证体系。一定要避免出现七嘴八舌，你说一句我说一句的情况。另外，任命一名协调员，负责各部门之间的协调也是必要的。

　　对于审计小组成员，以及审计中可能涉及的人员，例如QC的分析员、负责验证和确认的人员，都应进行培训。培训内容要包括"审计中的行为表现"。

　　准则6，审计中的行为表现。

　　在审计中有一些规则是需要遵循的，什么该做，什么不该做，都需要事先对审计小组进行说明。

　　第一，只安排与审计相关的人员参加审计。有的企业觉得客户审计是一次学习的机会，所以安排很多人员参加客户审计。需要强调的是客户审计并不是培训，而是对企业的质量管理系统、生产系统进行检查。过多非相关人员的参与可能会对审计造成不良影响。

　　第二，不要讲的过多。介绍情况应尽量使用简洁清晰的表述；而对于审计师的问题则要直接作答，一定不要展开到其他问题。如果讲的过多，很可能一个问题还没有回答完，又牵扯出新的问题。

　　第三不要展示过多。这并不是怂恿供应商刻意隐瞒问题，而是说只需要提供审计师要求的文件。例如审计师要求查看过程控制的SOP，则不需要额外提供过程控制的检验结果。当然也可以事先准备好相关的文件，如果审计师要求，则可以马上提供。

　　第四，一定不要在审计师背后窃窃私语，即使审计师是外国人，也可能听得懂中文。就算听不懂，审计师也会认为供应商在计划隐瞒缺陷。

　　第五，虽然可以跟审计师讨论，但一定要知道一个尺度，知道该在什么时候停止讨论。否则讨论很可能变成争论。这对审计的双方都不利。

　　第六，我们建议企业要清楚地表示出你很感谢审计师提出的意见，你们将这些意见当作对企业的帮助和咨询服务。这说明你们很好地理解了审计师的意思和GMP的理念。

　　准则7，文件系统的准备。

　　供应商应该事先准备好审计师可能检查的文件，例如生产文件、验证文件及技术文件，以保证在需要的时候，能很快的提供。但是，也没有必要把这些文件放在会议室，可以先放在会议室的隔壁房间。我们在多次审计中，都碰到过这样的情况：供应商往往要花费很长的时间才能提供审计师要求的文件，这在一定程度上会给审计师留下不好的影响。

　　为了便于审计师很快的对文件系统有一个初步的了解，供应商还应该准备一份文件目录的总览，并确保列入了所有的文件，并且收录的信息，例如文件编码、版本号、生效日期等都是正确的。

　　供应商还需要检查文件内容，特别是SOP的内容，要确保SOP中描写的是实际情况，而不是理论的东西。即文件描述与现场情况是一致的。

　　最后，要确保文件的各个方面，例如文件布局、文件编号，以及签名和日期等都是正确的。

　　准则8，主文件。

　　在GMP的文件系统中有些文件是特别重要的，几乎所有的审计师都会检查这些文件，我们将之称为"主文件"。我们要确保这些主文件是存在的，并且是准确的。这些主文件包括：验证主计划、卫生主计划、现场主文件、对生产工艺的风险评估，以及生产工艺规程。某些情况下，制备一套英文版的主文件有利于审计的进行。

　　准则9，QA/QC主题。

　　重要的QA/QC主题包括：培训SOP和培训计划、GMP自检的SOP、供应商资质审计的SOP、变更控制SOP、超标检验结果(Out Of Specification, OOS)及偏差SOP、产品质量回顾（欧洲术语，在美国则称为"年度产品回顾"）、批记录的审查、客户投诉及产品召回、再加工和返工、稳定性考察以及杂质档案等等。我们要确保已经为这些重要的QA/QC主题制定了相应的SOP，并且在SOP中进行了详细的描写。